Schloss und Großer Garten gehen auf einen Wirtschaftshof aus dem Jahr 1638 zurück.
Der ursprünglich barocke, in mehreren Bauabschnitten entstandene Schlossbau wurde in den Jahren 1819 bis 1821 vom damaligen Hofbaumeister Georg Ludwig Friedrich Laves im klassizistischen Stil umgestaltet. Er diente der Welfenfamilie als Sommersitz.
Während des Zweiten Weltkriegs wurde das Schloss im Jahr 1943 bombardiert und zerstört. Erhalten blieben nur die Grotte, die Große Kaskade und die Freitreppe des Schlosses, welche später in den Großen Garten versetzt wurde. Das zerbombte Schloss und das zugehörige Grundstück wurden vom Welfenhaus nach dem Krieg an die Stadt Hannover verkauft.
Von 2010 bis 2013 ließ die VolkswagenStiftung das Schloss Herrenhausen als modernes Tagungszentrum und Museum wieder errichten. Das neue Schloss entstand exakt an der Stelle, an der das zerstörte Original gestanden hatte. Dabei ist die Laves-Fassade rekonstruiert worden. Der Bau gibt den Herrenhäuser Gärten ihren architektonischen Bezugspunkt zurück und zeugt vom glanzvollen Leben bei Hofe.
Garten- bzw. Museumsbesuchern stehen das östliche Foyer mit dem Garten- und Museumseingang sowie dem Schloss-Shop, die Flügel mit den Museumsräumen und der Gartenhof mit der Schlosstreppe sowie öffentlich zugänglichen Teilen des Daches offen. Das Tagungszentrum vermietet seine Räume für vielfältige Veranstaltungen und die VolkswagenStiftung lädt zu einem breit gefächerten Programm mit wissenschaftlichem Schwerpunkt ein.